Ο Καποδίστριας, έχοντας σπουδάσει την ιατρική επιστήμη οργάνωσε τον τομέα της υγίειας και δημιούργησε το πρώτο σύγχρονο λοιμοκαρθατήριο για τις κοινοτήτες που πλήττονταν από επιδημίες, όπως τύφο, ελονοσία, δυσεντερία.Ετσι κατόρθωσε και αντιμετώπισε με επιτυχία την πανώλη που έπληξε το Ναύπλιο, τις Σπέτσες και την Ύδρα, λαμβάνοντας επείγοντα και αποτελεσματικά μέτρα. Μερίμνησε και ιδρύθηκαν στον Πόρο το πρώτο ναυτικό νοσοκομείο (25-11-1829) με πρώτο διευθυντή τον αρχίατρο Χρονία Δροσινό το 1828 στις εγκαταστάσεις της Ιεράς Μονής Ζωοδοχού Πηγής Πόρου, το πρώτο ορφανοτροφείο του έθνους για τα ορφανά των πολεμιστών του αγώνα.Στο Μοναστήρι στεγάστηκαν 180 ορφανά και σε λίγο καιρό έφθασαν τα 500. Ίδρυσε στην Αίγινα το Ορφανοτροφείο το οποίο περιλάμβανε 12 δωμάτια προορισμένα το καθένα για 30 παιδιά, Εκκλησία και νοσοκομείο.
Ίδρυσε τον πρώτο προσφυγικό καταυλισμό της χώρας στον οικισμό Πρόνοια στο Ναύπλιο για να στεγάσει τους πρόσφυγες που συνέρρεαν σ΄αυτό όταν απελεθευρώθηκε από τους Τούρκους. Τον οικισμό σχεδίασε ο αρχιτέκτονας Στ. Βούλγαρης.
Σκοπός του Καποδίστρια ήταν ν' αξιοποιήσει το ιατρικό δυναμικό, να είναι αποτελεσματική η περίθαλψη των πληγωμένων και των άλλων ασθενών αλλά και ο επισιτισμός του λαού: «Τούτο το παξιμάδιον φαίνεται μεν άσχημον, είναι όμως καλόν, το εδοκίμασα ο ίδιος, και δύναται να χρησιμεύση ως αρίστη τροφή εις ανθρώπους παντάπασιν ατρόφους».
Ο Ιωάννης Καποδίστριας προσπάθησε να ενημερώσει τους Έλληνες και να τους μεταφέρει τις ιατρικές γνώσεις της εποχής του με όρους εκλαϊκευμένης ιατρικής για τους κίνδυνους και την αποτελεσματική αντιμετώπιση των μεγάλων λοιμωδών νόσων.
Δημοσίευσε ένα άρθρο «Περί της Ευλογιάς της θεοτικής και της δαμαλίτιδας». Παρουσίασε εισαγωγικά ως τις τέσσερις μάστιγες της Ευρώπης την πανώλη, την κίτρινη θέρμη, τη χολέρα και την ευλογιά. Περιέγραψε την τεχνική του εμβολιασμού, τις επιπλοκές του, την κλινική εικόνα της νόσου χωρίς δαμαλισμό και τη διαδρομή του εξανθήματος μετά τον εμβολιασμό. Ο Καποδίστριας περιέγραψε πως έγινε η πρώτη αποτελεσματική εκστρατεία εμβολιασμού του νεωτέρου Ελληνικού κράτους.
Έγραψε ιατρικό άρθρο σχετικά με τον συνολικό αριθμό των εκφορητικών πόρων των ιδρωτοποιών αδένων.
Μετέφρασε το γαλλικό έργο με τον τίτλο «Ιστορία της εισδρομής της χολέρας εις την Ευρώπη» που αφορούσε τις τρεις έως τότε γνωστές επιδημίας χολέρας, εξορμούμενης από Ινδίες στην Ευρώπη. Στο άρθρο του τονίστηκε η μεταδοτικότητα της νόσου, η παροδική της υποχώρηση με το ψύχος και η συμβολή των μεταφερόμενων στρατευμάτων στην εξάπλωσή της.
Περιέγραψε σε άρθρο τις παρατηρήσεις του για τις ευφραντικές και ιλαρυντικές ιδιότητες του πρωτοξειδίου του αζώτου το οποίο ήταν το πρώτο αναισθητικό. Από το 1844 και κατόπιν τέθηκε σε χρήση ως αναισθητικό και μάλιστα στις ΗΠΑ από έναν οδοντίατρο ονόματι Οράτιο Ουέλς. O Καποδίστριας απασχολήθηκε από την ανακάλυψη αυτή, διαισθανόμενος το μέλλον της.
Τέλος έγραψε ένα άρθρο το Σεπτέμβριο του 1831 με τίτλο «Περί της του ανθρώπου και των λοιπών ζώων διαφοράς». Αναφέρθηκε σε ανατομικές και φυσιολογικές διαφορές ανθρώπου - πιθήκου, και τόνισε ότι ο άνθρωπος είναι το τελειότερο δημιούργημα του Θεού. Αναφέρθηκε ακόμα στα πλεονεκτήματα του ανθρώπου, δηλ. στην όρθια θέση και το ορθό βάδισμα, στην κατασκευή της σπονδυλικής στήλης και των κάτω άκρων, στην θέση των αισθητηρίων και τη χρήση των άνω άκρων και δη του αντίχειρα.
