Μετά την επιστροφή του από το Λάυμπαχ ο Καποδίστριας πίεσε τον Τσάρο να σκληρύνει την στάση του απέναντι στην Τουρκία. Οι προσπάθειές του έπεσαν στο κενό. Ο Υψηλάντης αφέθηκε ολομόναχος, στις 7 Ιουνίου 1821 ο στρατός του καταστράφηκε στη μάχη του Δραγατσανίου και ο ίδιος υποχώρησε στην Αυστρία.

Ανήμερα το Πάσχα, στις 10 Απριλίου 1821, και μετά τη Λειτουργία, οι Τούρκοι συνέλαβαν τον Πατριάρχη Γρηγόριο τον Ε’ και το απόγευμα τον απαγχόνισαν προβαίνοντας και σε βαρβαρότητες εναντίον των Ελλήνων της Πόλης. Η Ρωσία, κατόπιν πιέσεων του Καποδίστρια, αντέδρασε. Ο Ρώσος πρεσβευτής απέστειλε τελεσίγραφο στην Πύλη και η Πύλη το απέρριψε. Η σύρραξη Ρωσίας- Τουρκίας ήταν αναμενόμενη. Η ευρωπαϊκή κοινή γνώμη στράφηκε εναντίον των Τούρκων, έτσι τα ζωτικά συμφέροντα της Ρωσίας εξυπηρετούντο με τρόπο μοναδικό. Η Πρωσία και η Γαλλία συνυπέγραψαν πρωτόκολλο για την ικανοποίηση των Ρωσικών απαιτήσεων έναντι της Πύλης. Ο Τσάρος δίστασε να δράσει αποφασιστικά και να υπερασπιστεί τα συμφέροντα της Ρωσίας όπως έκανε η Αυστρία στην Νεάπολη και στο Πεδεμόντιο. Η Ρωσία σύρθηκε πίσω από το άρμα της Αυστριακής διπλωματίας. Τότε ήταν που ο Καποδίστριας αγωνίστηκε ώστε να γίνει πραγματικότητα το όραμα για μια κραταιά Ρωσία. Προσπάθησε να απαγκιστρώσει τον Τσάρο από τις ιδέες του Μέτερνιχ οι οποίες ήταν καταστρεπτικές και για την Ευρώπη και για την ίδια τη Ρωσία. Δυστυχώς, ο Τσάρος δεν μπόρεσε να καταλάβει. Ο Καποδίστριας γνώριζε ότι: «Η Τουρκία δεν γνώριζε και δεν θα γνωρίσει ποτέ τη γλώσσα των διαπραγματεύσεων. Μονάχα με τη δύναμη των όπλων θα μπορούσε να πεισθεί...» πολιτική που ο Τσάρος υιοθέτησε πολύ αργότερα. Χαρακτηριστικά ο Μέτερνιχ έγραψε: «Η σημερινή Ρωσική κυβέρνηση κατέστρεψε με μιάς το μεγάλο έργο του μεγάλου Πέτρου και όλων των διαδόχων του... και της μεγάλης Αικατερίνης ... Ό,τι η Ρωσία χάνει σε ηθική δύναμη, το κερδίζει η Πύλη. Προσφέραμε στην Τουρκία υπηρεσίες, που ίσως ποτέ δεν θα είναι σε θέση να τις εκτιμήσει και να τις εκμεταλλευθεί σε όλη τους την έκταση...».

Εκείνο τον καιρό, ο Τσάρος αντιμετώπιζε αρνητικά τον Ιωάννη Καποδίστρια και αντιστρατευόταν όλες του τις προτάσεις. Έτσι, αρνήθηκε να του επιτρέψει να πάει στη Βιέννη για να συζητήσει με τον Μέτερνιχ. Αντ’ αυτού, ανέθεσε στον Τάτιστσεφ τις διαπραγματεύσεις. Όταν επέστρεψε ο Τάτιστσεφ από την Βιέννη ενημέρωσε απευθείας τον Τσάρο χωρίς να ενημερώσει τον Καποδίστρια, ο οποίος ήταν ο προϊστάμενός του. Ο Καποδίστριας διαμαρτυρήθηκε έντονα, και η συνεργασία του με τον Τσάρο στα θέματα που αφορούσαν την Ελλάδα χειροτέρεψε. Από τότε και μετά ο ρόλος του περιορίστηκε στο να ακούει και να μη μιλάει, μέχρι που τον Ιούνιο του 1822 ζήτησε να αποσυρθεί από την ενεργό υπηρεσία. Ο Τσάρος προσπάθησε να τον μεταπείσει αλλά τελικά του χορήγησε άδεια αορίστου χρόνου, χωρίς όμως να του αφαιρέσει τον τίτλο. Πριν φύγει από την Πετρούπολη συνέταξε και έστειλε ένα υπόμνημα προς τους αγωνιζομένους Έλληνες.

Στις 19 Αυγούστου 1822 έφυγε από την Πετρούπολη με προορισμό την Γενεύη.