Στις 27 Απριλίου 1801 ο Καποδίστριας μαζί με τον Νικόλαο Σιγούρο έφτασαν στην Κεφαλονιά. Εκεί εκφώνησε τον πρώτο του πολιτικό λόγο ζητώντας τη βοήθεια όλων των κατοίκων ώστε να διατηρηθεί η αυτονομία της Ιονίου Πολιτείας. Έβλεπε ότι το νέο σύνταγμα δεν ανταποκρινόταν στις προσδοκίες του κόσμου, αλλά η ίδρυση της ανεξάρτητης Ιονίου Πολιτείας, παρ' όλες τις ελλείψεις της, έπρεπε πάση θυσία να διασφαλιστεί. Αν δινόταν η εντύπωση στους ξένους ότι οι Έλληνες δεν μπορούν να συνεργαστούν χωρίς την επιβολή των ξένων δυνάμεων, τα πράγματα θα ήταν δύσκολα για το μέλλον.
Στην Κεφαλονιά συνάντησε κατόπιν ιδίας πρωτοβουλίας τον πρωτεργάτη της επανάστασης στο νησί, τον πλούσιο Κόμη Ευστάθιο Μεταξά και μετά από πολύωρη συζήτηση τον έπεισε να σταματήσει τις ταραχές. Ενώ ο Ευστάθιος Μεταξάς πείστηκε, τα αδέλφια του Ανδρέας και Καίσαρας ξεκίνησαν μία ανταρσία, την οποία αυτή τη φορά ο στρατός κατέστειλε και ο Ανδρέας Μεταξάς συνελήφθη. Ο πόλεμος όμως συνεχίστηκε και η αντιπαράθεση του Ληξουρίου με το Αργοστόλι κορυφώθηκε. Ο Καποδίστριας με επίμονες προσπάθειες κατάφερε να επαναφέρει την ηρεμία στο νησί και να γίνει αποδεκτό το νέο σύνταγμα. Από την πρώτη του δημόσια εμφάνιση έδειξε τα χαρίσματα του ως πολιτικός. Επέστρεψε στην Κέρκυρα.
