Επιστρέφει το 1797 ως Ιατρός πλέον από την Πάδοβα.
Άσκησε την ειδικότητά του ως γιατρός. Θεράπευσε και χειρούργησε πολλούς συμπατριώτες του. Δεν έπαιρνε χρήματα από τους φτωχούς και δεν είναι λίγες οι φορές που τους έδινε εκείνος χρήματα για να αγοράσουν φάρμακα. Η φήμη του εξαπλώθηκε όχι μόνο στην Κέρκυρα αλλά και σε όλα τα Επτάνησα.
Στις 23 Μαΐου 1802 ίδρυσε τον Εθνικό Ιατρικό Σύλλογο που είναι και ο πρώτος ελληνικός ιατρικός σύλλογος.
Εκτός από την ιατρική που ασκούσε ως επάγγελμα, ίδρυσε το 1802 την «Φιλολογική Εταιρεία των Φίλων» με δραστηριότητες όπως την ανάγνωση φιλολογικών έργων και την οργάνωση θεατρικών παραστάσεων.
Την ίδια περίοδο ο Ναπολέων Βοναπάρτης κατακτούσε την Ευρώπη. Τα Ιόνια Νησιά βρίσκονταν υπό τον έλεγχο των Βενετών. Όταν ο Ναπολέων κατέκτησε την Βενετία, οι Γαλλικές δυνάμεις έφτασαν να καταλάβουν και την Κέρκυρα, με την Συνθήκη του Καμποφόρμιο στις 17 Οκτωβρίου 1797. Η Γαλλική κατοχή κράτησε δύο χρόνια.
Η οικογένεια του Καποδίστρια την εποχή εκείνη πέρασε δύσκολες στιγμές. Ο πατέρας του κατέληξε στην φυλακή ως αντίπαλος των Γάλλων κατακτητών. Ο Καποδίστριας σε ηλικία 23 ετών μαζί με τον αδελφό του Βιάρο κατόρθωσαν να πείσουν τους Γάλλους να τον απελευθερώσουν.
Στο μεταξύ η Ρωσία συμμάχησε με την Τουρκία. Ο Ναπολέων ηττάται και άρχισε η σταδιακή απελευθέρωση των Ιονίων Νησιών. Πρώτα απ’όλα απελευθερώνονται τα Κύθηρα το 1798. Το 1799 απελευθερώθηκε η Κέρκυρα από τους Ρώσους και εγκαταστάθηκαν Ρωσοτουρκικά στρατεύματα. Ο Καποδίστριας την ίδια χρονιά διορίστηκε αρχίατρος του νοσοκομείου του Ρωσοτουρκικού στρατού.
Στις 21 Μαρτίου 1800 υπεγράφη η συνθήκη της Κωνσταντινουπόλεως με την οποία κατοχυρώθηκε η αυτονομία των Ιονίων Νήσων και ιδρύθηκε η « Πολιτεία των Επτά Ηνωμένων Νήσων», δηλαδή η Επτάνησος πολιτεία. Το νέο κράτος απέκτησε και νέο Σύνταγμα ονόματι «Βυζαντινό». Η σημαία του νέου κράτους απεικόνιζε το φτερωτό λιοντάρι του Αγ. Μάρκου σε κυανόχρωμο φόντο που κρατούσε με το ανασηκωμένο μπροστινό δεξί πόδι το κλειστό ευαγγέλιο μαζί με επτά βέλη, δεμένα με ταινία η οποία έφερε χρονολογία 1800 και συμβόλιζε τα επτά νησιά. Τα Ιόνια Νησιά απετέλεσαν ενιαίο κράτος υπό την επικυριαρχία της Πύλης και με τη Ρωσία να κρατεί το δικαίωμα της εγγύησης για την ανεξαρτησία του νέου κράτους. Η 1η Νοεμβρίου 1800 ορίστηκε ως η επίσημη μέρα της αναγνώρισης της Επτανήσου πολιτείας στην Κωνσταντινούπολη. Ο Αντώνιος Καποδίστριας και ο Νικόλαος Σιγούρος, ως αντιπρόσωποι του νέου κράτους, έφθασαν έφιπποι και με λαμπρή πομπή στο παλάτι του Μεγάλου Βεζίρη και παρέδωσαν την σημαία και το σύνταγμα του νέου κράτους. Κατόπιν η πομπή πέρασε από το Πατριαρχείο όπου ο Πατριάρχης ευλόγησε την σημαία του πρώτου Ελληνικού κράτους και, μετά κατέληξε στο λιμάνι της Πόλης, όπου πλοία διαφόρων εθνικοτήτων υποδέχτηκαν την σημαία με κανονιοβολισμούς.
Ο Αντώνιος Καποδίστριας και ο Νικόλαος Σιγούρος, ως εκπρόσωποι της Ιονίου Γερουσίας, επέστρεψαν και ανέλαβαν, ως εντολοδόχοι της Πύλης, να εφαρμόσουν το σύνταγμα στα νησιά της Επτανήσου Πολιτείας. Ο Αντώνιος Καποδίστριας, όρισε αντικαταστάτη του - όπως είχε το δικαίωμα - τον γιό του Ιωάννη. Έτσι, ο Ιωάννης Καποδίστριας ορίστηκε έκτακτος επίτροπος της κυβέρνησης του νέου κράτους και, αργότερα, διορίστηκε υπουργός της εκτελεστικής εξουσίας. Το νέο σύνταγμα δεν εφαρμόστηκε χωρίς δυσκολίες στα Επτάνησα. Όταν, κατόπιν κοινής συμφωνίας, τα στρατεύματα των Ρώσων και των Τούρκων αποχώρησαν από τα Επτάνησα, ξέσπασαν ταραχές. Στο νεαρό Καποδίστρια ανατέθηκε να μεταβεί στην Κεφαλονιά μαζί με τον Νικόλαο Σιγούρο και να επιβάλλει την τάξη.
